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举个栗子:咳嗽药中的可待因真能止咳吗?

日报 举个栗子 2年前 (2017-11-16) 283次浏览 0个评论 扫描二维码

举个栗子:咳嗽药中的可待因真能止咳吗?

复方甘草片被美国海关查获的主要原因是其中含有违禁成分,即被称为阿片的鸦片。阿片的名称来自阿芙蓉,是鸦片的阿拉伯语(Afyum)。鸦片是罂粟果实的乳汁干燥后的产物,其止咳成分是可待因(Codeine)。可待因自从被分离成功后,一直是止咳药和止咳糖浆的主要有效成分,成为止咳药物的黄金标准。但是过去几年,这个黄金标准受到严重的质疑,到了摇摇欲坠的地步。

人类使用罂粟作为食物、麻醉药和用于宗教仪式,起码开始于新石器时代。旧大陆的新旧文明除了中华文明外,均用罂粟果实的乳汁干燥后的产物鸦片作为镇痛药物。鸦片于 15 世纪传入中国。鸦片是天然产物,彼此之间差别很大,因此很难掌握剂量,常常出现过量死人的事情。

整整 200 年前,1804 年 2 月 20 日,普鲁士的帕德博恩的药店学徒弗雷德里希?塞尔吐纳(Friedrich Serturner)用热水溶解然后氨水沉淀的办法从鸦片中提纯出一种晶体成分,他为这种生物碱起名为吗啡(Morphine),意思是 Morpheus,古希腊的神话中的梦神。吗啡在不同鸦片中的含量从 4%到 23%,这是第一个提纯药物,从此开始了现代制药业。

塞尔吐纳获得吗啡后,先进行动物实验,在小鼠和狗身上观察效果,然后找来几位朋友,加上他自己试验剂量,发现了副作用,但没有发现成瘾性,也没有将吗啡商业化。

从 1817 年,法国化学家皮埃尔?佩尔蒂埃(Pierre Pelletier)和约瑟夫?卡文图(Joseph Caventou)相继分离出奎宁等多种生物碱,并进行批量生产。1827 年,继承了家族药店的伊曼纽尔?默克(Emanuel Merck)分离吗啡和其他生物碱,卖给给其他药店、化学家和医生。不仅卖大包装,还制成片剂、粉末、糖浆出售,使默克药店成为一个真正的药厂,日后成长为全球性大药厂之一。

1832 年,法国化学家皮埃尔?罗比凯(Pierre Robiquet)从鸦片中分离出另外一种生物碱,取名可待因,来自希腊语,意思是果尖,在不同的鸦片中的含量为 1%到 3%。可待因可以直接从鸦片中提取,常用的方法是从吗啡中提取。

吗啡商业化之后使用得非常广泛,其中最著名的是温斯乐夫人镇静糖浆(Mrs. Winslow's Soothing Syrup)于 19 世纪 40 年代出现,治疗婴幼儿感冒和咳嗽,很快风靡英美,这种药每盎司含 65 毫克吗啡,不仅会造成成瘾性,而且会导致婴儿死亡。

为了解决吗啡的成瘾性,1898 年德国拜耳公司对吗啡和可待因进行化学处理,生产出海洛因(Heroin),在其后十几年间作为止咳药的有效成分出售,结果发现成瘾性更大,成为拜耳公司历史上的一大丑闻。

美国从 1914 年开始对鸦片类药物进行管制,到 20 世纪中叶,非处方药止咳药中的吗啡和可待因被右美沙芬(Dextromethorphan)取代,吗啡和可待因只存在于处方药中。在鸦片类药物中,可待因安全系数最高,因此成为使用最广的鸦片类药物,也是使用最广的药物。其常见的副作用包括便秘、恶心、失眠、呕吐和眩晕等。

从 1997 年开始,几项研究发现非处方止咳药不能缓解咳嗽和感冒症状,也不能帮助儿童入睡,导致 FDA 和加拿大健康部门都建议六岁以下儿童不要用非处方止咳药。

Bolser 和 Davenport 对近期的对照试验进行分析,发现可待因对上呼吸道引起的咳嗽或慢性阻塞性肺病引起的咳嗽症状的缓解效果没有超出安慰剂效应的范畴。之前那些认为可待因有效的对照试验很可能是设计或数据上的问题。

Goldman 对可待因治疗儿童急性咳嗽进行综述,发现在治疗上呼吸道感染引起的急性咳嗽上,无论是对成人还是对儿童,现有的临床试验不仅相互矛盾,那些有效的研究在可待因组和对照组之间的差别并没有统计学意义。

此外,没有发现与可待因相似的氢可酮(Hydrocodone)在对儿童止咳上的作用。

不仅在止咳上,可待因在止痛上的应用同样受到质疑。可待因属于旧药的范畴,它的广泛应用早于医学现代化完成之前,也早于药物审查与评估现代化之前,这些旧药主要是根据长期应用的经验,必须经过严格设计的随机双盲试验的考验。有些旧药例如阿斯匹林不仅经受住了随机双盲试验的考验,并且发现其新的用途;有些旧药则在随机双盲试验中现了原形,尤其是镇痛、退烧、止咳这些安慰剂效应很大的领域,从目前的资料来看,可待因很有可能属于后一类,其止咳镇咳效果并不出安慰剂效应的范畴,在这种情况下,其毒副作用的风险系数就升高到没有必要继续使用的程度。

在大多数情况下,咳嗽是身体对疾病的反应,因此止咳镇咳与退烧一样,在大多数情况下是没有必要的。目前在止咳上尤其是病毒引起的上呼吸道感染造成的咳嗽上,并没有有效的办法,现有的止咳药物并没有显示出可信的有效性来,而且还有很大的副作用,复方甘草片就是其一。

可待因和吗啡在止咳上的广泛应用的根本原因是 19 世纪结核流行,当时对结核没有治疗办法,只好从止咳上下手,鸦片类药物有致幻效果,因此病人的症状得到一定的缓解。现在结核已经得到了控制,咳嗽主要是上呼吸道感染引起的,可待因便不再有效了。

目前在止咳上,蜂蜜有一定的效果,锌的效果正在评估中。对付咳嗽,关键在于病因,而不是简单地止咳。就拿儿童来说,半数咳嗽可在 10 天内自愈,90%可在 25 天内自愈,如果不严重的话,没有必要止咳。


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