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举个栗子:为何一些“救命药”迟迟未获批?

日报 举个栗子 2年前 (2017-11-16) 241次浏览 0个评论 扫描二维码

举个栗子:为何一些“救命药”迟迟未获批?

不少女性可能已经了解到了可以预防宫颈癌等癌症的人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗,也有一些人表示愿意接种这种疫苗以预防癌症。遗憾的是,这种疫苗仍然没有在内地获得批准,一部分人开始计划到香港、台湾等地接种该疫苗,一些妇产科医生则呼吁“尽快引进 HPV 疫苗”,媒体也借此痛斥国内药品审批制度的不足。事实上,这一事件并非媒体口中的简单问题,HPV 疫苗和其他一些“救命药”迟迟未能获批的背后,有着非常严肃的科学问题。

【新药的临床试验】

在批准一款新药之前,需要有充分的数据来证明新药的有效性和安全性,而提供这些数据最好的方法,就是进行临床试验。对于一款从未在人体进行研究的药物,需要进行三部分的临床试验:

I 期临床试验:最基础的临床试验,在健康志愿者间进行,主要验证药物的短期安全性,并可以提供药物代谢动力学等理论数据。

II 期临床试验:在 I 期临床试验合格后开展,受试者为目标患者,但规模较小。II 期临床试验主要验证药物初步的有效性和较适合患者的剂量范围,并且进一步验证药物的安全性。

III 期临床试验:大规模临床试验,在 II 期临床试验合格后开展,受试者为大量目标患者。III 期临床试验会进一步验证药物的有效性和安全性,确定最终适合患者的剂量,为药物审批提供最关键的数据。

对于大多数药物而言,III 期临床试验成功后便可以提交上市申请,主管部门会根据三部分临床试验的数据来决定药物是否可以上市。不过也有例外,有时主管部门专家组认为上述数据仍有不足时,会要求申请企业提供其他数据(如多项 III 期临床试验的结果)以供参考。

有些时候,主管部门还会要求药企在获批后进行上市后研究(又称 IV 期临床试验)。上市后研究通常针对一些数据不是特别充分,但因特殊理由获得上市批准的药物;有些需要验证长期安全性(心血管安全性、致癌风险等)的药物,也会在获批的同时被要求进行上市后研究。

【为何重复进行临床试验?】

之前提到过的 HPV 疫苗未能在内地上市的情况,主要是因为需要进行 III 期临床试验。很多人可能对此产生疑问:HPV 疫苗已经在国外进行了很多研究,为什么到国内需要重复进行 III 期临床试验?国内主管部门的这一规定是否多余?众多的国外数据告诉我们,这一规定并不多余。

已经在部分地区上市的新药在另一个地区申请上市,往往可以免去 I、II 期临床试验,因为国外的研究已经提供了这些信息,但 III 期临床试验却是例外。因为不同地区的人群结构各部相同,患者的种族也是千差万别,而种族的差异有时会在药物疗效上起到决定性作用,例如下面的这个故事:

英国一家公司在十几年前成功研发出了一种治疗肺癌的新药——吉非替尼。在业界看来,吉非替尼是癌症治疗的革命性突破,因为它可以选择性的阻断肿瘤生长的关键物质,从而在打击肿瘤的同时对正常组织毫发无损。但在美国进行的 III 期临床试验却产生了出乎意料的结果:吉非替尼并没有表现出任何的疗效。而与此同时,它在亚洲却是捷报频传,几项临床试验都取得了惊人的成绩。事后的专家分析揭开了这一神秘现象的原因:吉非替尼只对存在某种基因突变的患者有效,而亚洲人存在这种基因突变的几率远远大于欧美白种人。最后,这一药物在亚洲、欧洲(亚裔移民较多)取得了不俗的业绩,在美国却被撤市。

而在一些特殊情况中,人种的差异还会导致不良反应发生率骤增,甚至引发致命事件。例如著名抗癫痫药物卡马西平的一个罕见副作用是严重皮肤反应,这一副作用在欧美白种人中十分罕见(发生率万分之 1~6),但在亚洲人,尤其是中国人中,发生率却可以上升 10 多倍。经过研究发现,造成这一现象的原因同样是基因突变:带有某个基因突变的患者会对卡马西平更加敏感,从而造成严重副作用发生率上升,而该基因突变几乎只在亚洲人(尤其是汉族人)中发生。

为了规避上述人种差异所导致的严重后果,主管部门要求在其他地区上市的药物在本地进行 III 期临床试验,也就不足为奇了。这一方面是为了让患者能够用到有效的药物,也能够保证患者的生命安全。

【例外的情况】

虽然上面提到的原则适用于绝大多数情况,但对部分药物而言,主管部门会采取一些例外的措施:

免临床试验上市:针对某些用于治疗致命性疾病、罕见病等的突破性新药,以及尚无其他替代药物、疗法的新药,可以在专家组评议其他地区研究结果后免临床试验上市。用于治疗部分“超级细菌”的达托霉素就是这样被批准的。

人类试验不可行或不合伦理:针对某些无法在人体模拟,或在人体进行试验可能违反伦理(如治疗炭疽、鼠疫等疾病的药物)的情况下,可以以动物试验代替人体试验。典型例子有环丙沙星、左氧氟沙星的注射剂型(用于治疗炭疽)。

小地区效应:这种情况常见于香港、台湾,以及一些小国。这些地方的药监制度全盘西化,加之本地患者数量不足以开展临床试验,药监部门就会采信其他地区的研究结果以上市药物(由于没有在本地进行研究,实际的有效性和安全性未必会保证)。

突破性疗法:对于一些具有突破性疗效,但尚处于 II 期临床试验阶段的新药,可以直接根据国内或国外 II 期临床试验结果批准上市,但会被要求在上市后补全 III 期临床试验数据。典型例子有治疗一种罕见淋巴瘤的硼替佐米。

其实,国内药品审批时间过长,关键原因在于主管部门的审批手续过于冗杂,和临床试验毫不相关。国内主管部门所需要做的,并非像之前部分媒体和医生所说“删去 III 期临床试验步骤”,而是应该在审批速度和相关手续上加以简化和改进。为了单纯改善速度,而删去至关重要的环节,实在是有些得不偿失。

PS:进口四价 HPV 疫苗佳达修的 III 期临床试验已经完成,正在整理数据、递交申请阶段。如果审批速度能有所加快,有可能在今年年末,国内的女性就可以接种到这种疫苗了。


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