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举个栗子:为何美味难以抗拒?

日报 举个栗子 2年前 (2017-11-17) 247次浏览 0个评论 扫描二维码

举个栗子:为何美味难以抗拒?

保罗?J?肯尼是美国斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的助理教授,他主要研究毒品成瘾、肥胖症和精神分裂症的机制以及这些障碍的治疗方法。  

只大鼠会冒着生命危险去吃一块巧克力吗?最近,我得到了答案。在实验室里,我们不仅给大鼠提供了常规食物,可以不受限制地摄取,而且还提供了“自助大餐”:香肠、奶酪蛋糕、巧克力等高热量美食。结果,这些大鼠很少去吃健康但清淡的常规食粮,几乎只吃“自助大餐”。于是,它们的体重开始增加,变得肥胖。

们的脚部将会受到电击。吃清淡饮食时,大鼠看到闪光就会立马停止进食,狼狈逃窜,但胖大鼠们看到闪光,仍然对着美食大快朵颐——尽管它们通过训练,知道闪光代表着什么。这说明,享受美食带来的快感“压制”了最基本的自我保护本能。

我们的结果和剑桥大学的巴里?埃弗里特(Barry Everitt)曾做过的实验一致——只是,他的大鼠是对可卡因不能自拔。

这些胖大鼠是对食物上瘾了吗?明知后果很严重,却无法抑制某种行为,这是一种很常见的成瘾表现。科学家在人类身上也发现了类似的强迫现象。几乎所有肥胖者都说,他们很想少吃一些,自己也知道过量进食会对自己的健康和生活造成极坏的影响,但他们无法自控,仍然继续过量进食。

研究表明,过量进食会使大脑中的奖赏系统更加活跃——在一些人中,奖赏系统甚至活跃到,让人们不顾大脑的警告:当人们吃下一定食物后,大脑会发出信号,让人们停止进食。肥胖者就像酗酒者和吸毒者一样,他们吃得越多就越想吃。不论贪食是否算一种真正意义上的成瘾,只要它和吸毒一样,是以同一种方式刺激同样的大脑回路,那么抑制奖赏系统的药物,就可以帮助肥胖者少吃一些。                              

【奖赏系统被“劫持”】

以前,人们仅将肥胖症看成一种行为障碍——超重的人通常缺乏意志力和自控能力。20 世纪 90 年代初,人们对肥胖的看法发生了巨大变化,至少在科学界是如此。

第一次观念的转变,起始于美国杰克逊实验室(Jackson Laboratory)的道格拉斯?科尔曼(Douglas Coleman)和洛克菲勒大学的杰弗里?弗里德曼(Jeffrey Friedman)所做的开创性工作。他们的实验使用了两个品种的小鼠,来寻找导致小鼠过量进食的原因。这两种小鼠先天就容易患上肥胖症和糖尿病。研究人员发现,其中一种小鼠存在一个遗传缺陷,导致脂肪细胞无法分泌瘦素(leptin)。小鼠和人类一样,一顿饱餐过后,身体通常都会分泌瘦素,抑制食欲,避免过度进食。而这些胖小鼠因为缺失瘦素,因此非常贪食。随后,研究人员在第二种小鼠中也发现了一个遗传缺陷,导致这些小鼠的身体无法对瘦素作出反应,因而无法调节自身的进食行为。这些发现似乎清楚地表明,激素可以调节动物的食欲,进而调节体重。激素失衡会导致过量进食—在一些拥有与瘦素相关的遗传缺陷的家庭中,肥胖症十分常见。

但有两个发现表明,将肥胖症单纯看作是激素障碍,显得过于简单。第一,在美国和其他地方,只有一小部分肥胖者在食欲相关的激素上存在遗传缺陷;第二,我们原本估计,当我们检测肥胖者的血液样本时,会发现抑制食欲的激素水平较低,或是促进食欲的激素水平较高,但事实正好相反:肥胖者体内,抑制食欲的激素水平通常都很高,包括瘦素和胰岛素。

现在,是时候让“食物成瘾”这个概念出场了。控制食欲的激素会影响下丘脑中的摄食回路(feeding circuit),也会作用于大脑中控制奖赏感、产生美妙感觉的系统。如果你已经很久没有吃东西了,就会花费大量的时间、精力和金钱去获取食物,并且食物吃起来也会更加美味!正如一句古老的谚语所说——饥饿是最好的调味品。

饥饿时,激素会使大脑中与食物相关的奖赏回路,尤其是纹状体(striatum)的活跃程度增强。纹状体中,内啡肽(endorphin)的含量很高,这种化学物质能够提升快感和奖赏感。

进食的时候,胃肠道会释放抑制食欲的激素,削弱纹状体及奖赏系统的其他组成部分发出的、使人愉悦的信号。这个过程会使食物变得不那么诱人,因此你就会从饮食转向其他可以带来快感的行为。调节食欲的激素主要就是通过控制进食时的愉悦感,来控制饮食行为的。

不过,现代的一些富含脂肪和糖分的食物,在视觉上也非常诱人,很能刺激食欲,强烈影响奖赏系统,压制食欲抑制激素的作用,进而促使我们继续进食。这些食物刺激奖赏系统的强度,远胜瘦素的抑制能力。我们都有这样的经历:你刚吃完一顿大餐,饱到不能再多吃一口。但是,当巧克力蛋糕出现时,你却能为这最后一小口“腾出地方”——这一小口恰恰是当天食物中热量最高的。

这就是问题所在。我们进化出了一个有效的大脑系统,通过发出信号指示何时应该进食,何时应该停止,以使我们保持健康和稳定的体重。但是,诱人的食物常常能压制这些信号,使体重不断增加。

随着体重增加,为了对抗那些诱人的外部信号,人体会分泌更多的食欲抑制激素(如瘦素和胰岛素),然而这些激素的效果却会逐渐打折扣,因为人体会对这些激素的作用产生耐受性。而且,美国布鲁克黑文国家实验室(Brookhaven National Laboratory)和俄勒冈研究所(Oregon Research Institute)的研究人员所做的大脑成像研究表明,超重者的大脑奖赏系统对食物,甚至是诱人的垃圾食品都反应微弱。奖赏回路被抑制,使肥胖者情绪低落。如何克服这种情绪呢?只有吃更多的美食,才能获取暂时的快乐。这就形成了一种恶性循环:肥胖者只有通过过量进食,才能体验到普通人在正常饮食中就能享受到的愉悦感。

看来,肥胖症并不是源于意志力缺乏,也并不总是由激素失衡导致。至少在一些情况下,肥胖症的产生是因为享乐式的过量进食“操控”了大脑的奖赏系统。正如吸毒一样,过量进食在奖赏回路中建立了一个反馈循环——吃得越多,食欲越强,而满足这种食欲也会变得越来越困难。

但是,享乐式进食是否就是成瘾呢?                            

【进食成瘾?】

毒品(如吗啡)刺激大脑奖赏回路的方式,和食物是一样的。但两者之间的相似性不止这些。当吗啡注射到大鼠的纹状体时,即便已经吃饱了,大鼠们依然会大吃大喝。这种反应表明,吗啡和其他鸦片制剂与内啡肽这样的神经递质(大脑中传递神经信号的化学物质)作用相似。不同的是,内啡肽是大脑中自然产生的、刺激进食行为的神经递质。

因此我们估计,阻断内啡肽的药物能够减少享乐式的过量进食行为。研究表明,注射内啡肽阻断剂后,确实能减弱人类和啮齿类动物在面对诱人食物时,奖赏回路的活动——受试者的食量有所减少。阻断剂同样也降低了成瘾者的海洛因、酒精和可卡因摄入量,这些发现说明,享乐式的过量进食和毒品成瘾,在生理机制上是相同的。很明显的一点是,注射了内啡肽阻断剂之后,那些每天大吃大喝的大鼠,表现出了类似戒断反应的行为,而这种行为通常在吸毒者中出现。这是一种非常值得注意的现象,它说明享乐式的过量进食能够诱发出一种类似于毒品上瘾的状态。

这些发现使人们更加相信,在某种情况下,过量进食和毒品成瘾有共同的核心表征。类似的情形,也出现在另一种基本的神经递质上,那就是多巴胺。所有已知的使人成瘾的毒品,都会促使大脑释放多巴胺,进入纹状体。在动机产生的过程中,多巴胺扮演着非常重要的角色,会促使人们寻求毒品。尽管具体的机制还在争论中,但多数专家表示,正是多巴胺的这种作用,导致了成瘾的形成。事实表明,诱人的食物同样也能促进多巴胺分泌,进入纹状体,使人们专注于寻找和享用食物。大脑成像研究也告诉我们,肥胖者的纹状体中,多巴胺的一种受体——多巴胺 D2 受体(D2R),数量比较少。而在酒精、鸦片制剂、可卡因或者甲基安非他明(methamphetamine,俗称冰毒)成瘾者中,情况也是如此。

现在我们知道,D2R 天生就比较少的人,肥胖症和毒品成瘾的遗传风险更高。这种状况将导致大脑奖赏回路的活跃度较低。这也意味着,这些人想要像正常人一样获得一定程度的快感,就只能过量进食,或者吸食更多毒品。这些人也不大容易学会保护性措施,避免可能带来严重后果的行为;他们的大脑中,可以抑制风险性的,但会带来奖赏感的行为(比如吃高热量的食物或者吸毒)的神经系统,在功能上可能也不够强大。

我们实验室的大鼠实验支持上述观点。那些不顾电击警告、吃自助美食的肥胖大鼠的纹状体里,D2R 要少一些。我们的研究以及其他研究都表明,在吸食毒品成瘾的大鼠和喜欢过度进食的肥胖大鼠中,即便知道会面临严重后果,他们也会继续吸食毒品或过度进食。同样,很多肥胖者都曾和不良饮食习惯做过激烈斗争,甚至会去做一些如胃分流(gastric bypass)等有风险的手术,以便控制饮食,但通常,他们都会“旧病复发”,再度过量进食,然后再度变胖。

在坏习惯中获得一种短暂的愉悦,然后试图戒除,最后又复发——听起来,这很像是毒品上瘾的经历。最新的研究似乎说明,肥胖症是由一种难以克制的、要满足大脑奖赏中枢 (也即愉悦中枢)的动机所导致的,肥胖者的激素和代谢失常可能是体重增加的后果而非原因。

【肥胖者的“曙光”】

肥胖症和成瘾之间的相似性,使得一些科学家认为,需要用同样的方式治疗这两种疾病。一些人建议,将肥胖症列入最近更新的《精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,提供诊断精神疾病指导的精神病学“圣经”,也被称为 DSM-5)。这项提议引起了神经科学家和精神病学家之间的激烈争论,DSM 的仲裁机构为了避免给肥胖者贴上精神疾病患者的标签,最终没有采纳这项提议。

需要注意的是,尽管肥胖和成瘾有很多相似之处,但两者在一些重要方面还是不同的。例如,如果食物可以导致成瘾,那么它肯定包含某种导致成瘾的独特物质——如果你愿意,可以把它称作垃圾食品中的“尼古丁”。美国佛罗里达大学的尼科尔?阿韦纳(Nicole Avena)、普林斯顿大学的巴特利?霍贝尔(Bartley Hoebel)等人做的研究,都比较肯定地表明,成瘾是由某种脂肪或糖类导致的。美国波士顿儿童医院的戴维?路德维希(David Ludwig)所做的一个小规模研究也表明,精加工的、可被迅速消化的碳水化合物会刺激食欲。但从整体上看,研究显示,没有哪一种食物成分可以单独诱发类似成瘾的行为。只不过脂肪和糖类的组合,加之所含的热量,似乎能够将食物的“享乐主义效果”最大化。

其他科学家,包括英国剑桥大学希沙姆?齐亚丁(Hisham Ziauddeen)、I?萨达夫?法鲁基(I. Sadaf Farooqi)以及保罗?C?弗莱彻(Paul C. Fletcher)都认为,肥胖者和毒品成瘾者身上所出现的耐受性和戒断反应,并不是基于同样的机制,肥胖症和毒品成瘾是根本不同的。他们的观点同样饱受争议。肥胖者必须通过吃更多的东西,来对抗大脑奖赏回路活跃度的降低,这很像耐受性。而且体重降低能引发负面情绪和抑郁,这和试图戒毒的成瘾者所经历的感受十分相似,这表明他们可能已经出现了戒断反应。

也有其他专家认为,食物成瘾的看法十分荒谬,因为从某种意义上讲,我们都对食物上瘾。否则,我们可能根本无法生存。

我想说的是,在肥胖症中,如今的高热量食物能以某种方式压制正常的生物反馈机制,而其他食物则无法做到这一点。在几百万年的进化过程中,人类的主要忧虑并非抑制食欲,而是狩猎、采集或种植足够多的作物,以便在食物匮乏时能够生存。也许,我们的摄食回路的作用,更多是在我们饥饿时刺激进食,而非在我们吃饭时抑制进食。有一点比较容易想象,如果不清楚何时能够再次获得食物,为了生存,大脑会将进食高热量食物看作是最优选择。只是随着社会的进化,这种行为也许不再合适了,甚至在食物充裕的世界会适得其反。

反对肥胖症“成瘾模型”的科学家也很有道理,其实我也担心“成瘾”一词会引起先入为主的看法。然而,强迫性的进食和吸毒似乎有着明显的共同特征,最显著的就是无法控制摄入量。这些相似点是表面现象,还是源于内在的大脑变化,需要科学家进一步确定。更重要的是,肥胖症 “成瘾模型”到底有没有价值呢?我认为,除非能帮助我们设计出新的治疗方法,否则这些争论都仅仅限于学术的层面。

“成瘾模型”的价值应该体现在,科学家可以根据它,开发出新的肥胖疗法,研制出新的减肥药物。例如,Arena 制药公司(Arena Pharmaceuticals)的新药必维克(Belviq)最近获得了美国食品及药品管理局的上市批准,适用于肥胖或超重的成年人。这种药物可以促进机体产生一种叫做 5-羟色胺 2c 受体(serotonin 2C receptor)的蛋白质,实验表明,这种蛋白质可以减弱实验大鼠摄取尼古丁的欲望。

还有一种药物叫做利莫那班(rimonabant),曾在欧洲获得批准,用来抑制肥胖者的食欲。这种药物利用了大麻能够增进食欲的特性——吸食大麻后会感到饥饿。大麻激活了大脑中一种名叫大麻受体 1(cannabinoid receptor 1)的蛋白质,因此研究人员推断,抑制这种受体会减弱人们对食物的欲望。利莫那班的作用正在于此。这种药物还会产生一个明显的副作用——降低烟民们抽烟的欲望。在大鼠身上,这种药物也降低了它们对酒精、鸦片制剂、可卡因等能引起兴奋的物质的欲望。

但是,正如对待所有可能有治疗作用的药物一样,我们对利莫那班的副作用也不能掉以轻心。对于某些人来说,利莫那班可能会引发抑郁和自杀倾向。因此,欧洲有关部门中止了它的使用,并提醒美国也不要批准这一药物。不过,使用利莫那班为何会产生抑郁,原因尚不明确。所以,尽管肥胖的“成瘾模型”会催生新的治疗方法,但这些疗法必须经过严格彻底的验证。

在判定过度进食是否成瘾之前,科学家必须弄清楚,大脑中的哪些神经网络和适应性功能是造成药物滥用的深层机制,而这些机制,是否也导致了过度进食这样的行为。可卡因和食物的成瘾网络,有可能甚至极有可能,位于大脑的不同部位,但却以相似的机制运行。科学家还需要确定的一点是,促成毒品成瘾和肥胖症的,是否同样的基因突变(如影响 D2R 的基因变异)。找到这些基因,可以为研制新药提供新的目标。  

不过,就算科学家证明肥胖症是一种食物成瘾,并且发现了抗成瘾的药物,帮助人们减肥,但在今日,肥胖者仍然面临一个困境——他们周围可能满是那些继续过量进食的家人、朋友和同事,暴露在这种环境中,他们将一次又一次遭受美食的挑逗和诱惑,极有可能“重拾旧好”。我们从正在戒除毒品成瘾和酒精依赖的患者那里观察到,环境暗示是激起欲望和旧习复发的重要原因。看起来,在充满脂肪和诱惑的当今社会,对于任何一位肥胖者来说,减肥都可谓任重道远啊。(作者:Paul J. Kenny;翻译:冯胜闯;审校:毛利华)


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