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举个栗子:暂停生命,低温生物学终极梦想?

日报 举个栗子 3年前 (2017-11-14) 520次浏览 0个评论 扫描二维码

举个栗子:暂停生命,低温生物学终极梦想?

当太阳的直射点逐渐移往南半球时,冬天的足步就开始向我们走来,生活在地球最寒冷区域之一的北极熊也即将展开它漫长的冬眠。动物在冬眠的时候,体内的物质代谢过程减缓,几乎不需要补充外界的食物,就可安然度过漫长寒冷的冬季。这些观察很自然的激发了科幻小说作家的想象,当宇宙冒险的题材为读者所追捧的时候,冬眠机几乎是所有宇宙飞船上的标准配置。1968 年,库布里克导演的几乎没有台词的著名影片《2001 太空奥德赛》中就有它们的身影。抛开科幻题材不论,低温甚至超低温下的世界一直吸引着物理学家和生物学家的极大兴趣。许多物质在低温、超低温下会发生一些非常有趣奇妙的变化,比如透明的空气在零下190℃ 下会变成浅蓝色的液体,液态氦变成超流体,而许多金属和化合物的电阻则会完全消失转变成超导体。2001 早已经过去了,目前载人飞船最远只到过月球。而人体冷冻复苏技术依然如数十年前一样属于科幻题材,究竟是什么在阻碍着这一梦想成为现实?

低温的危险

高温对生命的伤害很容易理解,随着温度的升高,蛋白质和核酸的结构随之解体,温度继续升高可直接导致细胞膜上的磷脂彼此分离,作为生命基础的细胞就此彻底崩解。当然如果温度继续升高,在有氧的情况下,大多数有机分子都会被彻底氧化,到此尘归尘土归土,凤凰涅磐终究只是神话传说,飘飞的尘埃即便再次进入生命循环,也已经与此前的生命体没有丝毫关系。然而,要深入理解低温的伤害却并非易事。

生命世界基本上属于一个化学世界,而化学反应的速度总是随着温度的下降而减缓,并最终停止。常见的由微生物所引起的食物腐败就是一个典型的化学反应,这样的化学反应可以被低温延迟。很早以前,人们就知道储存冬天的冰块,以便在夏季用来长期保存食物,而冰箱的发明则将从前贵族才能享受的生活普及给了大众。所以,从理论上说,生命的进程应该也可以随着温度的下降逐渐减缓并最终定格,然后再随着温度的回升而再次复苏。

的确,人们在自然界中观察到一些生物具有惊人的抗冻能力,它们能保持在“暂停”状态等待温度的回升。梨树在零下20~33℃、苹果树在零下46℃ 的低温下休眠一冬之后,仍能春暖花开传宗结果。而某些温带海域,冬季夜晚的温度可以下降到零下 20~30℃,海滩上遍布的软体动物如贻贝、牡蛎等径直化为冰雕,但当潮水回涨,它们仿佛睡美人般再次苏醒。但更多的动物和植物则对低温十分敏感,它们的生命在寒风中飘逝,再也没有醒来的机会。

数十年来,许多生物学家致力于探索低温对生命造成威胁的根本缘由,通过研究抗冻生物所具有的抗冻物质的保护作用以及对细胞的冷冻实验,目前有两大相互补充的理论可以对此作出基本解释:低温导致的化学损伤以及冰晶伤害。

化学损伤的原因很多,但最基本的来自于氧气及其衍生物的强大破坏能力,构建生命体的大多数物质都会因氧化而丧失功能。当地球上诞生了第一种能利用阳光、水和二氧化碳制造葡萄糖的生命形式后,氧作为此过程的副产物被释放到大气中,伴随着氧气浓度的逐渐升高,当时的大多数生命体,被无情的氧化作用淘汰出局,这即是古生物学家认定的第一次生物大灭绝。今天,氧不被称为毒气而是生命之息,是因为,在亿万年前,一种微生物“学会”了驾驭氧,利用它强大的氧化能力,分解有机分子借此获得大量能量。因为我们还不太清楚的原因,这种微生物放弃了独立的生活方式,演化成原始真核细胞中的线粒体。正是由于,快速大量的能量供应使得多细胞的生命形式成为可能,而我们正是原始真核细胞的后代子孙。

然而,无论氧气多么的重要,也不能掩盖它氧化分解摧毁生命分子的本质。尤其在细胞主动利用氧的情况下,会有生成大量比分子氧更加活泼的自由基。在正常情况下,细胞利用一系列的酶,直接或间接的对抗氧及其自由基所带来的损伤。但随着温度的下降,虽然破坏的速度也随之下降,但因酶的催化才加速的对抗能力,现在随着酶的活性剧烈下降,而急剧降低,本来平衡的化学反应最终倒向了破坏的一方。从根本上而言,生命作为一种有序结构,本来就是一种钢丝上的舞蹈,平衡如果崩解,生命自然就此终结。当然平衡的崩溃速度,对不同的生命形式而言,差异很大,许多植物的种子只需零度左右的低温,就可显著延长储存期,同时不会受到明显的化学伤害。但要长时间储存动物细胞,需要低得多的温度。

至于冰晶伤害,和水的性质有关,水是一种少见的在结晶固化后,体积不减反增的物质,这是冰块可以漂浮在水面上的原因。而因冰冻暴裂的水管,可以让你直观的想象到细胞冻结爆裂的场景。除此之外,冰晶的刚性结构,会将其它物质排斥在外,导致尚未冻结的液体中溶质的浓度大幅上升,过高的盐浓度以及有害物质可直接损伤细胞。

通往安全冻结之路

从基本的物理和化学规律,可以推导出长时间储存动物细胞,通常需要零下 120 度,当然零下 196 度更好,在这样的温度下,一切化学进程都几乎完全停滞,除非储存时间以地质时间为标尺,此时唯一的伤害来自于高能射线的,但这通常需要数百年的时间才会具有真正的威胁。数十年的研究,科学家发现,冻结和复苏动物细胞时,存在一个明显的危险温区,零度到零下 60 度,损伤主要发生在这个温区。如何度过这个危险温区安全抵达零下 120 度,就是研究的重点,先让我们看看在冻结动物细胞时,可能发生的事情。

细胞的冻结,通常是从零下 5 度开始,这是因为细胞内外的液体都是盐溶液。当细胞内外的液体进入过冷态后,细胞外液率先结冰,这些冰基本上由不含盐分的水构成。如果降温过快,这些冰就可能突破细胞膜进入细胞,或者细胞内液也迅速开始结冰,这些快速生长的冰晶几乎一定会导致细胞膜发生严重损伤,复苏的希望就此终结。那么抗寒生物的能力从何而来?答案是甘油类抗冻物质的合成。

甘油溶液的冰点很低,当细胞外液开始结冰后,胞内液的温度还在冰点之上。而伴随着结冰的过程,外液的盐浓度开始上升,在渗透作用的影响下,细胞开始脱水,速度因细胞膜等因素的不同而有所差异。细胞体积收缩,一方面可以规避胞外的冰晶,一方面还可进一步降低胞内的冰点。所以,这些抗冻生物的细胞在自然环境的低温下,大多并没有被真正冰冻,这就有效了防止了冰晶的损伤。而这些抗冻物质的存在,还可防止细胞过度脱水收缩带来的损伤,同时使得有害物质的浓度不会上升得太高,减缓了可能的化学伤害。

但要想在数年甚至更长的时间内保存细胞,零下数十度的温度是太高了,不冻结住胞内的液体,化学损伤就无法真正避免。而冻结胞内液体的时机选择就是关键中的关键,如果一直低速降温,那么细胞就可能过度收缩,同时高浓度的胞内溶液将直接损伤细胞。所以,我们需要当细胞收缩恰到好处之时,急速降温冻结住胞内液体。而目前的研究显示,不同的细胞,安全冻结的降温以及复苏的过程差异很大。这就是为什么,直到今天为止,器官移植中“浪费”现象非常严重,一个器官由太多不同类型的细胞构成,要长时间的安全冻存,今天的科技还无法做到。当然对低温生物学的研究,已经大幅度的延长了器官的保存时间,比如肾脏,从前离体后,必须在六小时内移植,而现在通过低温抗冻液体灌流术,已经可以延长到 72 小时,但这点时间依然太短。许多志愿捐献的器官,在突发事件发生后,根本来不及移植给任何人,就彻底的死亡。这是不是意味着,类似冬眠机这样的东西永远都只能属于科学幻想呢?近年来,低温生物学的新发现,也许可以帮助我们开辟另一条安全冻结之路。

展望生命之冰

液体转变成固体有两种方式,一是经过相变,以晶体方式的不连续的固化,而玻璃态固化过程中不经历相变,液体连续的被固化。其结果是玻璃化态下的固体,依然具有流动性,也就是说你可以认为常温下的玻璃是一种奇特的液体,但是它的粘滞度比普通液体高得多,要想观察到它的流动现象,需要等待百年的时光。如果水在常压下以每秒 100 万度的速度冷却,就可以形成低密度无定形冰,也即是玻璃化的冰。这种形态的冰最初是在彗星中发现的,低密度无定形冰可能是宇宙制造有机分子的“实验室”,虽然时间以十万年为单位,这些分子很有可能参与了生命的起源过程。在地球上,1985 年,人们在实验室制造出了无定形冰,这是在研究真空中缓慢沉积的水蒸气的行为时偶然实现的。近年来超低温生物学家发现,凡是成功的超低温保存,细胞内的溶液均以玻璃态的形式被固化,亦即在胞内不会出现晶态的冰。

当前的研究热点在于,如何实现超快速冷冻,可以让细胞直接进入玻璃化状态,寻找新型玻璃化溶液,以便让组织、器官甚至完整的生物体比如人,进入玻璃化状态。去年六月一则的科学新闻让我们看到一点希望,芬兰赫尔辛基大学的阿纳托利·博葛丹博士,在研究低密度无定形冰时,发现水可以被缓慢的过度冷却为玻璃状,同时缓慢的升温也可避免结晶的形成。这个发现如果能反复再现的话,无疑将极大的促进超低温生物保存技术的发展,毕竟超快速降温以及寻找特别的玻璃化溶液都均非易事。无论如何,“冬眠术”比超光速要现实许多。浩瀚的宇宙在召唤着我们,但这一切都仰赖冬眠术从幻想成为现实。

(作者: 三思逍遥)


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