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举个栗子:白血病克星格列卫是怎样诞生的?

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举个栗子:白血病克星格列卫是怎样诞生的?

拉多娜·洛波莎(LaDonna Lopossa)安静地躺在奥林匹亚一家医院的病床上,痛苦的表情中流露出一丝不服输,但却无法抵挡死神的来临。她已经进入了慢性髓性白血病(CML)的最后时刻——急变期:骨髓中的造血干细胞正在进行最后的疯狂,针扎般的骨痛令她难以休息;大量的白血病细胞正向脾脏发起攻击,原本只有桃子大小的器官硬是被挤成了小南瓜一般大;血液中比正常人多出22倍的白细胞却对细菌不闻不问,反复的发热和盗汗使她犹如置身于冰窖之中。

60岁的高龄让她无法承受骨髓移植带来的痛苦和风险,她的体质也不足以支撑任何强度的化疗,至于曾经被奉为“奇迹疗法”的干扰素α,对她而言,除了加剧病魔带来的痛苦以外别无用处。拉多娜只能求助于二氢吗啡酮——一种比吗啡还要强效的止痛药,但这也意味着,她已经向死神屈服了。

就在她静静等待着最后一刻之时,一个阳光明媚的清晨,她的丈夫乔治在报纸上意外地找到了一条新闻:正在研究的一种新药,对CML患者产生了奇迹般的效果。一番商讨过后,他们决定孤注一掷,参与新药的临床试验。

雾里探花,初露端倪

生命之河的长久不息,很大程度上归功于骨髓中的“后备军”——造血干细胞。在“司令官”基因和“信使”生长因子的指挥之下,造血干细胞会在骨髓中发育成熟,并分化为人体所需的血细胞后扩散到血液之中。如果调控这一过程的基因出现了问题,就会导致“原地待命”的造血干细胞无法正常分化为血细胞,甚至分化为没有功能的幼稚细胞,进而引发血液系统乃至全身的异常。由此引起的疾病,被科学家命名为骨髓增殖性疾病(MPD),拉多娜所患的CML正是其中之一:患者的造血干细胞无法正常分化为白细胞,而是分化成数十倍的幼稚白细胞,并四处攻占身体组织,还会带来感染、出血等致命的并发症。

20世纪60年代,宾夕法尼亚大学的两名科学家在很多CML患者的造血干细胞中都发现了奇怪的改变:22号染色体居然是个“残废”,而且残缺的部分在9号染色体上被找到。他们推断这一改变可能和CML发病有关,并将其以发现地命名为费城染色体(Ph)。到了70年代,大规模的研究证实费城染色体作为CML的标志,存在于90%以上的CML患者中。研究到了这里,似乎所有的证据都在提示,费城染色体和CML的幕后黑手密切相关。不过,从发现费城染色体到找到引起CML的“幕后黑手”,这一看似很短的路程,人们足足走了20年。

基因之上的“魔鬼开关”

1993年,从美国肿瘤学家布莱恩·德鲁克的实验室中,传出了一个爆炸性的消息:费城染色体背后的“罪魁祸首”,和CML的成因已被彻底发现。原来,患者所承受的病痛折磨,起源于基因上的一个“魔鬼开关”。

费城染色体改变中,“残疾”的22号染色体所失去的基因被称为Abl基因,而9号染色体所携带的那部分基因被称为Bcr基因。一旦受到某些外界因素影响,22号染色体上带有Abl基因的部分便会“离家出走”,转而投靠9号染色体上携带Bcr基因的部分,并与其融合形成Bcr-Abl融合基因。不巧的是,Bcr基因和Abl基因恰恰掌握造血干细胞的“生杀大权”,而它们的私自融合,无异于开启了一个“魔鬼开关”!“魔鬼开关”的开启,会促使造血干细胞合成Bcr-Abl融合蛋白,这种蛋白质的任务只有一个——让造血干细胞的分化偏离正常轨道,并转变成白血病细胞。

既然“罪魁祸首”已被找到,那么,如果有一种药物能够在分子水平上关掉这个“魔鬼开关”,就可能让造血干细胞的分化回归正常,从而达到治疗CML的目的。这个看起来美好到有些难以置信的推论,真的可以实现吗?

生命之托,信心承诺

好在上帝没有让人们等待太久。1997年,德鲁克成功证明了化合物STI571能够关闭“恶魔开关”,而对正常细胞毫发无损。在积累了大量的证据和心血之后,1999年年末,德鲁克和瑞士诺华公司决定在俄勒冈卫生科学大学(OHSU),也就是他的单位进行“最后一搏”——开展STI571的III期临床试验。拉多娜所要参加的,也正是这个研究。

几天颠簸的车程,让拉多娜的身体状况进一步恶化,她是被乔治搀扶着走进诊室的。负责临床试验的护士坦言她的情况“已经无可救药”,言外之意是指她参加进临床试验很有可能会为最终结果留下污点。在她的肿瘤医生和乔治的共同努力下,拉多娜争取到了一个名额,开始服用STI571。

由于药物自身的关系,STI571只能口服,而拉多娜此时每天都会呕吐数十次,服药对她而言无疑是个巨大的挑战。果然,第一天的四颗药丸刚送进嘴里便被吐了出来。经过了数次的尝试,她勉强用香蕉奶昔将药丸吞了下去。第二天,第三天,依然如此。

一周过后的那个早晨,当拉多娜在阳光中醒来时,她突然发现身上仿佛轻松了许多,骨痛、发热和恶心一夜之间不见了踪影。当天的化验结果显示,血液中的白细胞计数从原来的22万锐减到了不到4万。她的肿瘤医生惊叹道:“这简直是一个医学奇迹!”三周以后,左肋下的“小南瓜”缩回了正常大小,血液中的白细胞彻底降到了正常范围之内。三个月后,骨髓检查显示,骨髓中存在费城染色体的造血干细胞由原来的97%锐减到了30%左右。

奇迹不仅仅在拉多娜的身上显现。和她一起参与研究的数百名患者,几乎都和她一样被从鬼门关中拉了回来:STI571让95%的病人的白细胞恢复正常,60%的病人体内已经检不出费城染色体。根据这一惊人的数据,在诺华公司递交申请的两个半月之后,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了这一药物用于治疗CML,诺华公司将其命名为伊马替尼(imatinib),商品名则定为格列卫(Glivec)。

拉多娜现在和其他的六旬老人并没有太大差别,只是,每天早上她会打开药瓶,拿出四粒伊马替尼吞下去,再开始一天的生活。她还受诺华公司的邀请,成为了格列卫的形象代言人,参与拍摄了很多平面广告。德鲁克在醉心于医学的同时,不仅斩获了有医药界“诺贝尔奖”之称的拉斯克奖,也收获了一段美满的爱情:他和一位前来采访的媒体记者结婚,并有了爱的结晶。

对于世界各地所有因伊马替尼而重获新生的患者而言,他们的经历或许各不相同,但有一句话——也是格列卫的广告词——却是他们所有人心情的真实写照:时间是生命的礼物。


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