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举个栗子:为什么一些药物有使人猝死的风险?

日报 举个栗子 2年前 (2017-12-31) 292次浏览 0个评论 扫描二维码

举个栗子:为什么一些药物有使人猝死的风险?

    前不久,在生活中一直有着广泛用途的吗丁啉(多潘立酮)突然陷入了“猝死风波”:先是部分国家开始评估它的猝死风险,然后又被欧盟的监管部门限制使用。无独有偶,同属杨森公司的阿司咪唑(原息斯敏)也因此于数年前被迫退出市场,息斯敏品牌也只能用在另一款抗过敏药物上。很多人看到这些消息,可能认为“这些药物不安全”、“不能再用”,实际上,生活中有不少药物或药物组合都能增加猝死风险,但最终是否演变为致命结局,还要受很多因素的影响。

    举个栗子:为什么一些药物有使人猝死的风险?

    举个栗子:为什么一些药物有使人猝死的风险?

    【它们为什么会引起猝死?】

    其实媒体报道中所指的“这些药物能引起猝死”,并不十分贴切。在医学上,猝死可以由很多很多原因所引起,生活中所能见到的多为心源性猝死(由心血管异常直接导致瞬间致死)。药物很多时候和猝死没有直接关系,但可以通过自身作用来间接引起猝死,因此部分药物也属于心源性猝死的一个主要危险因素。它们引起猝死的机制主要分两种:

    循环衰竭:部分药物,如治疗注意缺陷多动障碍(ADHD,俗称多动症)的兴奋剂,以及一些被滥用的娱乐药物,对心血管系统具有兴奋效应。这一兴奋效应会让心血管系统误以为身体需要更大“动力”而加倍工作,在身体上的直接体现就是血压升高、心率加快。如果服用了过量的药物(意外过量或出于娱乐需要),或是患者的心血管系统本身对刺激非常敏感(患有心血管疾病,或心脏解剖结构具有异常),就可能导致心血管系统严重超负荷工作。超负荷工作一旦达到极限,就会瞬间引发血液循环衰竭,患者往往在数秒钟之内死亡。

    恶性心律失常:心律失常一般指心脏跳动的节律发生异常,这些改变有时属于正常现象,不会带来任何影响,但有时也会引起严重后果。药物所引起的恶性心律失常,几乎总是尖端扭转型室性心动过速(TdP)——一种一旦发作就足以引起猝死的心律失常。包括开头提到的多潘立酮、阿司咪唑等药物会延长心室收缩-舒张一次的时间(医学上称为 QT 间期),当 QT 间期由于各种原因而极度延长时,就会诱发 TdP。由于很多时候无法事先去监测 QT 间期,患者已经处于危险状态也很难察觉,TdP 发作导致猝死的几率很高。

    【背后的风险

    尽管药物引起猝死的机制很简单,但在绝大多数由药物引起猝死的病例之中,各种其他因素的掺杂还会使病情更为复杂,一些本身并不能导致猝死的药物也会推波助澜,成为猝死事件的帮凶。

    药物过量:有些被滥用的药物在使用时,使用者往往不会注意到药物的相关副作用和风险,而单纯为了满足自己的快感而使用药物。这样一来,使用者很有可能在无意中服用了过量的药物,从而导致药物的致猝死效应被大大增强,最后在迷幻之中倒地身亡,酿成悲剧。而一些具有致猝死效应的镇痛药物,也会面临类似的问题:患者在治疗期间,会对药物产生一定耐受性,这会导致剂量的逐渐增加。尽管由于身体对药物产生耐受,不会产生一些致命副作用,但致猝死效应却不会由于耐受有丝毫的减轻。

    药物间相互作用:进入人体的绝大多数药物,都要靠肝脏中的一些酶来进行代谢,以排除体外。这类酶中最常见的便是细胞色素 P450(CYP)家族的一些酶,它们作为药物代谢的“工厂”,可以将进入肝脏中的药物转化为利于排除体外的代谢产物,或是将没有活性的药物前体转化成活性物质来发挥药效。不幸的是,CYP 家族酶非常容易受到各种因素的影响,例如其他药物。有时候,如果恰好服用了能延长 QT 间期的药物和能干扰 CYP 酶的药物,后者就会大大减缓前者的代谢速度,从而导致前者在体内浓度上升,相关的毒性反应和延长 QT 间期效应也会大大增强,有时就会导致 TdP。在那些因为药物引起 TdP 的患者中,很多都服用了一种或多种抑制 CYP 酶的药物。值得注意的是,有些草药、膳食补充剂和食物(如大蒜、葡萄柚)都会干扰体内的 CYP 酶,但这一点却很少有人知道。

    患者自身因素:对于兴奋性药物而言,它们自身虽然能起到影响血压和心率的作用,但在正常人中这一效应通常十分有限,难以起到导致循环衰竭的作用。但如果患者患有诸如冠心病、心力衰竭、先天性心脏病之类的心血管疾病,或是具有无症状的心脏解剖结构异常,虽然平时不会造成严重后果,但在受到药物作用之后,这些异常便会被放大化,进而增加了猝死的可能。而在药物引起的 TdP 中,很多患者因为先天或后天的心脏疾病,QT 间期本已有一定延长。此时,即使服用延长 QT 间期效应较弱的药物,也有可能引起 TdP。另外,有些患者会因为遗传或基因突变而具有功能异常的 CYP 酶,药物在其体内代谢或转化为活性物质的速度便会异常,这同样会引起严重后果。

    【规避风险的方法】

    如果想最大限度地避免牵涉进猝死风险,在日常生活中,就应该时刻注意各种危险因素,并作出相应的措施,例如:

    *不要将能延长 QT 间期的药物与能抑制该药代谢(一般说明书中会写明)或同样能延长 QT 间期的药物合用;

    *注意请勿在服药期间饮用西柚/葡萄柚汁,或食用西柚/葡萄柚;不要大量服用大蒜做保健用途,不要乱用中草药和中成药;

    很多能延长 QT 间期的药物都会经过 CYP 家族的 CYP3A4 酶代谢,通常干扰该酶功能的药物和食品有:

    *内服的抗真菌药物(如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)

    *大环内酯类抗生素(如红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素,阿奇霉素本身即具有延长 QT 间期效应)

    *西柚汁和葡萄柚汁,以及这两种水果

    *环孢素(用于治疗自体免疫病和器官移植)

    *治疗 HIV 感染的蛋白酶抑制剂

    *治疗高血压和冠心病的钙拮抗剂(如硝苯地平、氨氯地平)

    *促胃动力药物(如多潘立酮,它们通常本身就具有延长 QT 间期效应)

    一般来说,能延长 QT 间期的药物有:

    *氟喹诺酮类抗生素(如左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)

    *阿奇霉素

    *典型抗精神病药物(如氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪,有时它们被用作止吐药)以及它们的类似物(如多潘立酮)

    *促胃动力药物(如多潘立酮、西沙比利)

    *抗心律失常药物(如胺碘酮、多非利特、索他洛尔)

    *强效止吐药(如甲氧氯普胺、多拉司琼、昂丹司琼)


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